細(xì)菌會(huì)黏附在表面，形成一層生物膜，阻礙抗菌劑和宿主免疫細(xì)胞的滲透。同時(shí)，隨著抗生素的使用，許多病原體進(jìn)化出耐藥性，給公共健康帶來(lái)了更大的威脅。而新藥發(fā)展的速度跟不上病原體產(chǎn)生耐藥性的速度，因此，很有必要在原有抗生素的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)新策略對(duì)抗病原體。
雖然生物膜在宿主體內(nèi)的傳播會(huì)造成感染性細(xì)菌的傳播，但不妨礙它成為替代/替補(bǔ)抗生素治療的新策略，因?yàn)橐坏┓稚⒃谘貉h(huán)中，懸浮的細(xì)菌比在生物膜上生長(zhǎng)的細(xì)菌更容易受到宿主免疫細(xì)胞的影響，對(duì)抗生素的敏感性也提升好幾倍。
生物膜上胞外聚合物基質(zhì)（extracellular polymeric substances；EPS）中的胞外DNA，聚多糖、糖蛋白等像膠水一樣，保持生物膜的完整性。雖然細(xì)菌酶和生物表面活性劑能夠使生物膜分散，但是它們活性較低，且一種酶只能作用于一種EPS，不能有效剝離生物膜。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的劉鑒峰、南開(kāi)大學(xué)的史林啟、格羅寧根大學(xué)的Henny C. van der Mei和Henk J.?Busscher合作設(shè)計(jì)并制備了一種全新的膠束，不僅能實(shí)現(xiàn)向生物膜的靶向，還能有效破壞生物膜的完整性，實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的抗菌性能。這個(gè)雙功能膠束由聚乙二醇-b-聚己內(nèi)酯（PEG-b-PCL）和聚己內(nèi)酯-b-聚四氨酯（PCL-b-PQAE）共組裝得到，并修飾兩性離子（含羥基的pH敏感羧基甜菜堿衍生物），記為ZW-MSPMs，不僅能很好靶向生物膜，而且兩性離子基團(tuán)可與胞外DNA和蛋白等相互作用，干擾它們共同發(fā)揮生物膜黏合作用。
ZW-MSPMs的合成及體內(nèi)、體外靶向性能
在生理環(huán)境下，膠束的負(fù)電性使其有較好的循環(huán)穩(wěn)定性，到達(dá)生物膜附近后（pH 5.0），膠束實(shí)現(xiàn)電荷反轉(zhuǎn)，正電性利于其與帶負(fù)電的生物膜相互作用，實(shí)現(xiàn)靶向功能。
在體外實(shí)驗(yàn)中，pH 5.0時(shí)，膠束向浮游金黃色葡萄球菌靶向達(dá)到78%，在正常生理環(huán)境下的靶向僅有11%，因此能有效減少副作用。為了方便觀察，作者將ZW-MSPMs和對(duì)照組SSPMs（單一膠束組分且不含兩性離子）都負(fù)載尼羅紅，通過(guò)腹部成像窗口對(duì)小鼠進(jìn)行活體成像。
注射20 min后，ZW-MSPMs在生物膜處的熒光強(qiáng)度開(kāi)始增強(qiáng)，說(shuō)明ZW-MSPMs的有效富集。而對(duì)照組SSPMs在生物膜處的熒光微不可察，側(cè)面證明pH響應(yīng)ZW-MSPMs在靶向生物膜方面的優(yōu)越性。
ZW-MSPMs破壞金黃色葡萄球菌生物膜的能力以及體內(nèi)抗菌性能
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)ZW-MSPMs處理后，生物膜的重量明顯減少，厚度從20.0 ± 1.6 μm下降到10.0 ± 1.4 μm，而對(duì)照組幾乎沒(méi)有任何變化。
為了進(jìn)一步確定生物膜中與ZW-MSPMs相互作用的主要成分，作者研究了鯡精DNA（模擬EPS基質(zhì)的胞外DNA）和淀粉樣纖維（內(nèi)源性金黃色葡萄球菌生物膜）與ZW-MSPMs的相互作用。結(jié)果表明ZW-MSPMs與金黃色葡萄球菌之間的相互作用強(qiáng)于EPS基質(zhì)成分與金黃色葡萄球菌之間的相互作用。
因此，ZW-MSPMs會(huì)阻礙或破壞基質(zhì)成分與生物膜內(nèi)細(xì)菌的相互作用，從而影響生物膜的完整性。生物膜完整性的缺失會(huì)加速藥物向生物膜內(nèi)部的滲透，從而增強(qiáng)抗菌性能。于是，作者尾靜脈注射抗生素環(huán)丙沙星，并通過(guò)腹部成像窗口對(duì)治療效果進(jìn)行觀察。
經(jīng)PBS和SSPMs協(xié)同環(huán)丙沙星治療小鼠生物膜的綠色熒光幾乎沒(méi)有發(fā)生任何改變，說(shuō)明生物膜完整性較高，而經(jīng)過(guò)ZW-MSPMs和環(huán)丙沙星治療后，生物膜在3-5天后完全消失。5天后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)幾乎恢復(fù)正常，而PBS或SSPM預(yù)處理小鼠血液中免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)仍呈高度升高。并且，ZW-MSPMs也不會(huì)對(duì)其他器官造成損傷，有良好的生物安全性。
小結(jié)
作者制備了一種新型的靶向ZW-MSPMs作為生物膜分散劑。兩性離子基團(tuán)和pH響應(yīng)性不僅能讓ZW-MSPMs有效靶向生物膜，還能與EPS基質(zhì)中的主要成分（胞外DNA和蛋白）產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互作用，進(jìn)而瓦解生物膜的完整性。打破生物膜的屏障后，抗菌劑向生物膜內(nèi)部的滲透增強(qiáng)，進(jìn)一步提高抗菌性能。作者通過(guò)技術(shù)與方法上的創(chuàng)新，通過(guò)已有的藥物實(shí)現(xiàn)抗菌性能的增強(qiáng)。首先，這種方法可能用于易治療的感染，然后慢慢發(fā)展用于更嚴(yán)重、難以治療的耐抗生素感染。在臨床試驗(yàn)中，這種循序漸進(jìn)的方法可能比一種從發(fā)病開(kāi)始就100%依賴于新療法的方法更容易被接受。
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