近年來(lái),越來(lái)越多的多肽藥物被用于治療糖尿病、細(xì)菌感染、腫瘤等疾病。與傳統(tǒng)小分子藥物相比,多肽藥物具有更好的特異性和生物相容性。然而,多肽在體內(nèi)極易被酶降解,致其體內(nèi)半衰期短,難以達(dá)到治療效果,阻礙了多肽藥物的廣泛應(yīng)用。此外,由于大多數(shù)多肽不能穿透細(xì)胞膜,因此目前的多肽藥物僅局限于細(xì)胞外靶點(diǎn),如細(xì)胞表面的受體、離子通道和分泌性蛋白等。開(kāi)發(fā)高效、安全的多肽胞內(nèi)遞送技術(shù)對(duì)于生物醫(yī)藥的發(fā)展具有重要的意義。
近日,華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院程義云團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種氟標(biāo)簽技術(shù)用于多肽胞內(nèi)遞送。這種方法相對(duì)傳統(tǒng)技術(shù)具有更好的胞內(nèi)遞送效率,能夠很好地維持多肽分子的生物活性,并提高其酶穩(wěn)定性。該成果近日發(fā)表于Science Advances(2020, 6, eaaz1774)。
課題組在之前的研究中發(fā)現(xiàn),氟化修飾可以顯著提高陽(yáng)離子高分子的基因(Nat. Commun., 2014, 5, 3053)和蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送(Nat. Commun., 2018, 9, 1377)性能,含氟烷基鏈具有由于極低的表面能,其修飾的材料容易通過(guò)自組裝成納米結(jié)構(gòu)。
考慮到多肽胞內(nèi)遞送與蛋白質(zhì)遞送的相似之處,研究人員推測(cè)可以利用含氟烷基鏈優(yōu)異的自組裝以及跨膜性能,將其標(biāo)記到多肽分子上,進(jìn)一步自組裝形成納米結(jié)構(gòu),從而破除多肽胞內(nèi)遞送過(guò)程中存在的多重屏障,并提高多肽的穩(wěn)定性。在該研究中,研究人員分別在不同分子量、等電點(diǎn)和疏水性的多肽末端修飾含氟烷基鏈,均可以形成穩(wěn)定的納米顆粒,并且高效地將多肽分子遞送到細(xì)胞內(nèi)(圖1)。
與TAT和R8等經(jīng)典的細(xì)胞穿膜肽相比,氟標(biāo)簽技術(shù)具有更好的胞內(nèi)遞送效率和酶降解穩(wěn)定性。若把含氟烷基鏈替換為不含氟的碳?xì)浠榛?,則多肽大部分停留在細(xì)胞膜表面,無(wú)法進(jìn)入胞內(nèi),這是由于碳?xì)浠榛溔菀着c細(xì)胞膜融合,而使得連接的肽滯留在細(xì)胞膜表面。利用這一技術(shù)可以高效遞送活性多肽如促凋亡肽KLAKLAKKLAKLAK進(jìn)入胞內(nèi),標(biāo)記后的肽在體外和體外均展現(xiàn)了優(yōu)異的抗腫瘤活性。該研究為多肽的胞內(nèi)遞送提供了一種簡(jiǎn)便、高效的新策略。
該論文的第一作者為華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生榮廣玉和華南理工大學(xué)的博士后王長(zhǎng)平,通訊作者為程義云教授。華東師范大學(xué)為該論文的第一單位。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。
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