脫羧反應(yīng)是一類在生物化學(xué)和有機合成領(lǐng)域都非常重要的反應(yīng)。由于脫羧酶能夠通過穩(wěn)定碳負離子中間體，加速二氧化碳擴散等過程加速脫羧反應(yīng)的發(fā)生，酶催化的脫羧反應(yīng)通常能在溫和的生理條件進行（圖一A）。但是，在有機合成領(lǐng)域，對于沒有吸電子基團穩(wěn)定的羧酸而言，自發(fā)的脫羧過程往往需要高溫，氧化劑的參與或者底物的預(yù)活化（圖一B）。
另外，作為脫羧反應(yīng)的逆反應(yīng)，引入羧基到有機物里面也是一類非常重要的反應(yīng)。
但是傳統(tǒng)的羧化反應(yīng)往往需要強的親核金屬試劑或者通過化學(xué)還原劑或者電化學(xué)手段來原位還原底物。
加拿大阿爾伯特大學(xué)Lundgren組自建組以來，研究課題一直圍繞脫羧反應(yīng)的相關(guān)研究展開，課題組前期已經(jīng)報道了脫羧Chan-Lam偶聯(lián)，脫羧胺化反應(yīng)等。在前期研究過程中，他們發(fā)現(xiàn)，在13CO2氛圍下，特定羧酸可以自發(fā)可逆的發(fā)生脫羧/羧化反應(yīng)，即可以進行12CO2/13CO2的交換過程（圖一C）。
隨后，作者通過改變陽離子和溶劑，系統(tǒng)研究了離子效應(yīng)和溶劑效應(yīng)對12CO2/13CO2交換效率的影響，并得到鉀離子和DMF分別為抗衡離子和溶劑的最優(yōu)條件（圖一D）。該研究以題為“Direct reversible decarboxylation from stable organic acids in DMF solution”的論文以First Release的形式發(fā)表在《Science》上。
在得到最優(yōu)條件后，作者對各種羧酸的反應(yīng)活性進行了系統(tǒng)研究，包含芳基，羰基，氰基等官能團以及各種藥物分子，氨基酸衍生物等。對于大部分底物，13CO2都能以超過80%的收率被引入到羧酸分子中。
值得一提的是，在藥物研發(fā)過程中，引入13CO2到藥物分子中對于研究藥物的臨床吸收，分布，代謝以及排泄過程都非常重要。傳統(tǒng)引入13CO2的方法需要當量的活化劑及過度金屬的參與。和傳統(tǒng)方法相比，該方法無論從原子經(jīng)濟性和操作簡便程度上來講，都具有很大的優(yōu)勢。
另外，作者發(fā)現(xiàn)，當羧酸中存在強吸電子基團時，反應(yīng)可以在較低的溫度下進行；但是當羧酸中存在強給電子基團時，反應(yīng)則需要很高的溫度和冠醚（18-C-6）的參與。由于反應(yīng)條件相對溫和，硼酸酯，鹵代烷，酮，醛，酯，酰胺，和各種雜環(huán)都能被很好的兼容，顯示了該方法的巨大應(yīng)用前景（圖二）。
從機理上來講，該反應(yīng)很有可能經(jīng)歷了一個碳親核試劑進攻二氧化碳的一個親核加成的反應(yīng)過程。從反應(yīng)活性來講，作為親電試劑，醛和酮等官能團比二氧化碳活性更高，但是在該反應(yīng)中，活性中間體選擇性的與低活性的二氧化碳反應(yīng)。
作者認為，這是由于二氧化碳在DMF的高溶解度以及二氧化碳從溶液揮發(fā)較慢造成的。通過核磁實驗，作者發(fā)現(xiàn)，活性中間體與二氧化碳的反應(yīng)速率比苯甲醛要快10倍（圖三A）。另外，在氮氣氣氛下，對氰基苯乙酸可以發(fā)生緩慢的羧化及質(zhì)子化復(fù)分解反應(yīng)，即對氰基苯乙酸可以變?yōu)閷η杌妆胶拖鄳?yīng)的丙二酸（圖三B）。
該現(xiàn)象進一步證實了反應(yīng)中間體與二氧化碳反應(yīng)的高效性。通過交叉實驗，作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)生成的脫酸質(zhì)子化產(chǎn)物并不能重新與二氧化碳反應(yīng)（圖三C）。
同位素標記實驗表明反應(yīng)有可能經(jīng)歷了一個酸酐中間體（圖三D）。
在這些機理研究的基礎(chǔ)上，作者發(fā)現(xiàn)，通過微調(diào)與二氧化碳反應(yīng)的標準條件，在氮氣保護下，反應(yīng)中間體也能與其他親電試劑以較高效率反應(yīng)得到相應(yīng)的親電加成產(chǎn)物，這就大大擴展了該脫酸反應(yīng)的應(yīng)用范圍（圖三E）。
總結(jié)：作者發(fā)展了一個無金屬參與的在溫和條件下進行的脫羧反應(yīng)。反應(yīng)中間體可以和13CO2反應(yīng)生成同位素標記的羧酸產(chǎn)物。同時，在惰性氣氛下，反應(yīng)中間體也可以與其他親電試劑反應(yīng)來合成各種有用的高附加值有機物?？紤]到原料的易得性，反應(yīng)條件的溫和性以及產(chǎn)物的重要性，可以預(yù)見，該方法在有機合成及精細化工領(lǐng)域會發(fā)揮非常重要的作用。
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