新型先進(jìn)的水凝膠可為多種貨物的受控遞送和釋放提供多種平臺，并具有多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這些基于凝膠的納米結(jié)構(gòu)具有良好的生物相容性，生物降解性，柔韌性，多功能性，可以響應(yīng)內(nèi)部或外部刺激，并可以適應(yīng)其周圍環(huán)境。新一代的水凝膠不僅能夠用作靶向藥物輸送工具，而且還可以在活細(xì)胞和生物體內(nèi)執(zhí)行多種任務(wù)。近日，哈佛醫(yī)學(xué)院研究人員在《Adv. Funct. Mater》上發(fā)表了題為“PotentialApplications of Advanced Nano/Hydrogels in Biomedicine: Static, Dynamic,Multi‐Stage, and Bioinspired”的綜述，將高級水凝膠分為靜態(tài)，動態(tài)，多階段或生物啟發(fā)。它們可用作基因治療的無細(xì)胞基因表達(dá)平臺，施用基于納米凝膠的噴霧劑可充當(dāng)針對M1表型的免疫疫苗引發(fā)巨噬細(xì)胞，以避免手術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)。納米凝膠還可以用作液體活檢的雙重生物傳感和捕獲平臺，并可以識別和去除癌癥患者血液中循環(huán)的癌細(xì)胞。
靜態(tài)水凝膠
可降解靜態(tài)水凝膠：可降解性促進(jìn)水凝膠的新陳代謝和從體內(nèi)排泄，如果打算在載運(yùn)了載有藥物的聚合物后將其從體內(nèi)完全清除，則這是有利的。另一個有益的特征是，由于聚合物在預(yù)期位置積聚，導(dǎo)致聚合物降解，因此藥物從聚合物內(nèi)逐漸釋放出來。
不可降解的靜態(tài)水凝膠：不可生物降解的水凝膠可以充當(dāng)模仿結(jié)構(gòu)，可以替代活細(xì)胞，例如用于原位無細(xì)胞基因/蛋白質(zhì)表達(dá)或模擬細(xì)胞間通訊，以理解細(xì)胞過程（例如分化）。
動態(tài)水凝膠
動態(tài)水凝膠是具有可逆地打開和關(guān)閉其活動的能力的運(yùn)載工具。在物理水凝膠的情況下，這意味著從溶液（溶膠）轉(zhuǎn)變?yōu)槟z（凝膠）狀態(tài)的能力，反之亦然。水凝膠溶脹的程度可以通過調(diào)整聚合物的組成以及凝膠結(jié)構(gòu)中交聯(lián)的性質(zhì)和密度來控制。動態(tài)水凝膠還能夠概括動態(tài)生物環(huán)境，特別是腫瘤微環(huán)境（TME）的能力，該環(huán)境具有復(fù)雜的成分和不斷變化的基質(zhì)力學(xué)。
多級水凝膠
一些新穎的水凝膠形式可以充當(dāng)“特洛伊木馬”，它們可以選擇性地感知其微環(huán)境的變化并對其變化做出反應(yīng)。這涉及納米顆粒的物理化學(xué)特征（包括大小，形狀和表面電荷）的可逆或不可逆變化。該性質(zhì)在藥物遞送中很重要，因?yàn)樗辜{米顆粒能夠在不利條件下生存，并使其具有在到達(dá)目標(biāo)部位細(xì)胞的途中穿透各種生理或生物屏障的能力。例如，響應(yīng)于變化的溫度而從溶膠狀態(tài)轉(zhuǎn)變成凝膠狀態(tài)允許完整地注入水凝膠，并防止其貨物通過系統(tǒng)性循環(huán)不希望地分散在體內(nèi)。
生物啟發(fā)的水凝膠
新型水凝膠的另一重要類別是那些旨在模仿自然界中生物體所采用的策略的水凝膠。比如苦果是一種南非肉食性植物，它啟發(fā)了采用不可生物降解的動態(tài)水凝膠的捕獲系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。該系統(tǒng)配備了可逆機(jī)制，用于回收靶癌細(xì)胞的捕獲和殺死能力。水凝膠的細(xì)胞遞送通常以組織修復(fù)為目標(biāo)進(jìn)行。優(yōu)點(diǎn)是水凝膠能夠粘附到組織上，并且其機(jī)械性能類似于天然組織的機(jī)械性能。因此，包封的細(xì)胞不僅可以在水凝膠中保留更長的時間，而且可以暴露于靶組織更長的時間。但是，尚未開發(fā)出具有理想粘附力和機(jī)械性能，與目標(biāo)組織相匹配的理想水凝膠。為了改善水凝膠用于細(xì)胞遞送的粘附特性，開發(fā)了基于海洋貽貝的生物啟發(fā)水凝膠。該結(jié)構(gòu)包含用硫脲-鄰苯二酚基團(tuán)修飾的明膠，以模仿可牢固粘附在潮濕表面上的貽貝足蛋白。
水凝膠遞送途徑
用于局部（原位）給藥的水凝膠：可以以噴霧劑，生物植入物或傷口敷料等形式直接施用或局部注射到靶組織或器官中的已加載到水凝膠中的生物分子。在該應(yīng)用中，水凝膠的形成（凝膠化）和藥物封裝可以在遞送前體外進(jìn)行?；蛘撸梢詫⑻幱谌苣z狀態(tài)的水凝膠制劑注入所需的組織中，然后進(jìn)行凝膠化和藥物包封，從而形成儲庫。這允許原位形成仿生支架用于組織再生，同時提供被封裝藥物的持續(xù)釋放。
用于全身遞送的納米凝膠：全身遞送可以分為被動定位和主動定位。作為被動定位，EPR效應(yīng)是納米藥物在許多病理狀況（尤其是腫瘤）中優(yōu)先積累的原因。主動靶向依賴于特異性分子相互作用，從而導(dǎo)致靶標(biāo)識別納米載體（例如，抗原-抗體/受體-配體）。這種識別通常是通過結(jié)合在運(yùn)載工具表面的部分或配體來進(jìn)行的。
生物醫(yī)學(xué)中的水凝膠
納米顆粒：嵌入常規(guī)聚合物水凝膠基質(zhì)中或用作填充劑（納米顆粒）的納米顆粒在藥物輸送，熱療和組織工程中有許多應(yīng)用。同樣，水凝膠可以為納米顆粒提供更具臨床適用性的配方。與水凝膠相反，用于納米顆粒的實(shí)用臨床制劑相對較少。因此，將水凝膠與納米顆粒結(jié)合可以克服納米顆粒在臨床試驗(yàn)中面臨的一些挑戰(zhàn)。具有組織特定功能的高級運(yùn)載工具可以通過水凝膠-納米顆粒組合提供。水凝膠-納米顆粒遞送系統(tǒng)可以以局部和受控的方式有效地遞送生物治療藥物。
小分子藥物：許多抗癌藥已被裝入水凝膠和納米凝膠輸送系統(tǒng)中。在這些藥物中，已經(jīng)研究了DOX，紫杉醇，順鉑，喜樹堿，5-氟尿嘧啶，和硼替佐米。同樣，據(jù)報道，具有其他功能的藥物（例如抗炎和抗血管生成化合物）也已加載到水凝膠中。
蛋白質(zhì)：與許多化學(xué)療法藥物相反，治療性蛋白質(zhì)傾向于更特異性，有害副作用更少。[ 23 ]蛋白治療劑，即酶，細(xì)胞因子，抗體和生長因子，在許多惡性，自身免疫性和病毒性疾病的治療中已發(fā)現(xiàn)越來越重要的作用。然而，它們的缺點(diǎn)如半衰期短，穩(wěn)定性差，成本高，過敏和免疫原性潛力，生物利用度不足，給藥后循環(huán)半衰期短，膠體不穩(wěn)定和蛋白酶敏感性有限，限制了它們的廣泛應(yīng)用。實(shí)際上，由于所需的高劑量，仍然出現(xiàn)了一些不良副作用。
核酸與基因治療：基因療法是治療遺傳性疾病（如血友病，不同來源的獲得性癌癥以及病毒感染）的一種有前途的策略。然而，需要有效的基因遞送載體以確保其成功?；蛑委熭d體可分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體能夠有效地轉(zhuǎn)移基因，但是具有致突變性和免疫原性的高風(fēng)險。因此，即使非病毒載體在基因轉(zhuǎn)移方面效率較低，也被認(rèn)為是更安全的選擇。用于核酸遞送的水凝膠和納米凝膠的優(yōu)點(diǎn)包括高有效載荷的能力，柔韌性，良好的機(jī)械穩(wěn)定性和生物相容性。
細(xì)胞外囊泡：細(xì)胞外囊泡（EVs）是可以從幾乎任何細(xì)胞類型釋放的天然納米結(jié)構(gòu)。從結(jié)構(gòu)上講，脂質(zhì)雙層圍繞電動車，使它們能夠運(yùn)載許多不同的貨物，例如核酸（DNA，miRNA和mRNA等），蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，聚糖和代謝產(chǎn)物。細(xì)胞外囊泡在藥物輸送中的潛在應(yīng)用吸引了很多關(guān)注。為了獲得最佳的治療效果，必須將目標(biāo)組織長時間暴露于所施用的細(xì)胞外囊泡。使用水凝膠或納米凝膠作為遞送載體可以提高細(xì)胞外囊泡的局部保留能力。
活細(xì)胞：水凝膠可用于遞送活細(xì)胞以進(jìn)行細(xì)胞治療，提供改善的細(xì)胞滯留性，并延長包封細(xì)胞的存活時間?？梢园罴?xì)胞的水凝膠的開發(fā)允許在體內(nèi)移植時使細(xì)胞長期存活。
水凝膠的選擇
在各種納米生物材料中，水凝膠已成為臨床應(yīng)用的主要候選者。這是因?yàn)樗z由于具有與軟組織/硬組織相匹配的可調(diào)節(jié)的生物學(xué)，化學(xué)，物理和機(jī)械特性，因此可以自然地模仿天然細(xì)胞環(huán)境（微環(huán)境）的許多方面。水凝膠涵蓋從大塊到納米的廣泛范圍，因?yàn)樗鼈兛梢葬槍Χ喾N疾病，并且可以從活細(xì)胞到化學(xué)治療藥物輸送多種物質(zhì)。通常，需要這些屬性的組合來實(shí)現(xiàn)所需的功能。
展望
納米技術(shù)提供了多種可用作納米藥物遞送系統(tǒng)的納米結(jié)構(gòu)。然而，盡管取得了一些初步的成功，但是這些制劑中只有少數(shù)進(jìn)入了市場，并在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用。與大多數(shù)納米結(jié)構(gòu)有關(guān)的問題是它們的生物相容性和生物降解性。就水凝膠而言，天然和生物啟發(fā)形式已經(jīng)顯示出可比的結(jié)果，甚至可能優(yōu)于其合成形式。研究人員認(rèn)為全身給藥的納米凝膠仍需要優(yōu)化，才能在臨床上得到完全接受，但是，作為生物植入物局部給藥以用于組織再生或手術(shù)后化學(xué)療法的水凝膠，以及受生物啟發(fā)的水凝膠可能會更快進(jìn)入市場。
