武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院張先正教授課題組一直致力于高分子材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域的研究?；谇捌诜e累，研究課題組近日提出合成材料強(qiáng)化微生物（Material-Assisted MicroOrganisms，MAMO）概念，將微生物與納米材料相結(jié)合，使其功能互補(bǔ)，以實(shí)現(xiàn)對疾病更好的治療（圖1）。基于此思路，該課題組近期在生物醫(yī)用領(lǐng)域取得了一系列進(jìn)展，相關(guān)成果陸續(xù)發(fā)表在《自然生物醫(yī)學(xué)工程》(Nature Biomedical Engineering)、《自然通訊》(Nature Communications)、《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)、《先進(jìn)材料》(Advanced Materials)和《德國應(yīng)用化學(xué)》(Angewandte Chemie International Edition)等權(quán)威雜志上。
7月6日，Nature Biomedical Engineering在線發(fā)表了張先正教授課題組在生物醫(yī)用材料用于腎衰竭治療上的最新研究成果。論文題為《口服菌群雞尾酒用于清除腎衰竭動物的含氮廢物》（An orally delivered microbial cocktail for the removal of nitrogenous metabolic waste in animal models of kidney failure）。武漢大學(xué)為該論文唯一署名單位，張先正為唯一通訊作者，博士研究生鄭迪威，潘佩為共同第一作者。
腎衰竭已成為人們最為關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。若腎衰竭發(fā)展到終末期，患者需通過侵入性透析治療從血液中去除含氮廢物。但血液透析副作用大且費(fèi)用高昂，具有很大的局限性，找到一種非侵入性的方法來消除腎衰竭患者積累的含氮毒素極為重要。
張先正課題組開發(fā)了一種由聚多巴胺包裹的海藻酸鈣微球細(xì)菌混合物。研究者從小鼠糞便中分離出可以降解含氮廢物尿素和肌酐為氨基酸的三株細(xì)菌，并通過微流控技術(shù)以及化學(xué)原位聚合制備。該細(xì)菌微生態(tài)系統(tǒng)（BME）通過口服進(jìn)入體內(nèi)，聚多巴胺膜層控制腸道內(nèi)含氮小分子選擇性進(jìn)入微球，被細(xì)菌代謝分解，通過腸道中的代謝調(diào)節(jié)可從血液中去除含氮廢物，從而緩解腎衰竭。這種無創(chuàng)治療方法在多種動物模型中具有顯著治療效果（圖2），且在整個臨床前研究中幾乎未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
結(jié)直腸癌是最常見的癌癥類型之一，且腸道菌群在結(jié)直腸癌的進(jìn)展與治療中均起到了至關(guān)重要的作用。
張先正課題組報道了一種基于噬菌體介導(dǎo)的靶向性納米藥物，用于調(diào)控腸道菌群并提升腫瘤化療效果。他們篩選出一株可以特異性抑制具核梭桿菌的溫和噬菌體，并通過生物正交反應(yīng)將噬菌體與負(fù)載有化療藥物的葡聚糖納米粒子組成噬菌體介導(dǎo)的納米藥物。實(shí)驗(yàn)證明該納米藥物在細(xì)胞水平上不僅可以抑制具核梭桿菌的增殖，還可有效抑制結(jié)直腸癌對化療的耐受性，提升腸道內(nèi)丁酸等短鏈脂肪酸含量。而且該納米藥物在動物體內(nèi)可通過抑制瘤內(nèi)具核梭菌的生長，同時促進(jìn)內(nèi)源性產(chǎn)丁酸菌的增殖，顯著提高結(jié)直腸癌的化療效果（圖3）。該研究通過調(diào)控腸道菌群實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌的治療，相關(guān)成果發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上。
同時，關(guān)于解決腸道細(xì)菌會促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境發(fā)生問題的最新研究成果，近期在Science Advances上發(fā)表（圖4）。該課題組首先通過噬菌體展示技術(shù)，篩選出一株可以特異性識別具核梭桿菌的溫和絲狀M13噬菌體。隨后，將具有殺菌效果的銀納米粒子與M13噬菌體通過靜電作用自組裝，制備負(fù)載了銀納米粒子的噬菌體。動物實(shí)驗(yàn)證明，該納米雜化材料通過抑制具核梭桿菌的增殖，可有效抑制結(jié)腸癌微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞的募集。同時，噬菌體有效激活體內(nèi)的免疫反應(yīng)，進(jìn)一步逆延緩腫瘤生長、顯著提高了結(jié)腸癌的治療效果以及存活率。
微生物由于能夠激起機(jī)體的免疫應(yīng)答，常被用于提高癌癥免疫治療的治療反應(yīng)率?；诖耍?strong>張先正課題組構(gòu)建了一種高分子材料修飾的人乳頭瘤病毒（HPV）L1蛋白。通過調(diào)整親疏水比例，這一高分子偶聯(lián)蛋白可以自組裝成類病毒納米顆粒，并將Cd274的siRNA封裝在內(nèi)部，用于特異性抑制腫瘤PDL1的表達(dá)。這種納米疫苗對于乳腺腫瘤可減少71%的腫瘤復(fù)發(fā)，延長67%的小鼠存活期，而且該納米系統(tǒng)在不同突變的腫瘤荷瘤小鼠中，治療響應(yīng)較高（圖5）。此研究成果于2020年5月發(fā)表在Nature Communications上。
此外，張先正課題組近期在腫瘤光熱治療、細(xì)胞膜材料治療腫瘤、微型無線輸電器件體內(nèi)控釋NO，以及共價/金屬框架材料等領(lǐng)域也取得了一系列突破性進(jìn)展。
